Priming previne a insuficiência renal aguda nefrotóxica através da estimulação do mecanismo de defesa antioxidante / Priming prevent nephrotoxic acute renal failure through stimulation of antioxidant defense mechanism

RESUMO Introdução: Priming é um mecanismo de proteção induzida pela exposição anterior de uma célula ou órgão a baixas ou mesmas concentrações de uma substância tóxica. Objetivo: analisar o mecanismo de priming induzido pela exposição a gentamicina em células tubulares proximais humanas e na insuficiência renal aguda (IRA). Métodos: Células tubulares foram expostos a 2 mM de gentamicina durante 24 horas, enquanto ratos Wistar foram expostas a 40 mg/kg durante 3 dias. Depois de uma semana, as células foram expostas à mesma concentração durante 24h e os ratos durante dez dias. Os animais condicionados foram comparados com ratos controle e tratados com gentamicina durante 10 dias. Foram analisados parâmetros bioquímicos, o estresse oxidativo foi analisado por hidroperóxidos e proteínas carboniladas urinárias, enquanto a defesa antioxidante foi estudada pela atividade antioxidante do plasma e imunomarcação e atividade da catalase, superóxido dismutase, heme oxigenase-1 (HO-1) nos rins. Necrose, apoptose, proliferação e expressão da endotelina-1 (ET-1) e HO-1 foram estudadas em células. Resultados: o condicionamento dos animais inibiu o aumento da creatinina, ureia, excreção urinária de sódio e de proteína induzida por gentamicina. Bosentana, antagonista do receptor ET-1, e hemin, indutor de HO-1, potencializaram a inibição. O mecanismo de proteção foi mediado pela indução de enzimas antioxidantes HO-1, catalase e SOD atividade e redução do estresse oxidativo. O condicionamento inibiu a morte celular e induziu a proliferação via produção de ET-1. Conclusão: o mecanismo de condicionamento é persistente e multifactorial, o estímulo da defesa antioxidante poderia mimetizar o processo de condicionamento e impedir a IRA.

ABSTRACT Introduction: Priming is the mechanism of protection induced by a previous exposition of a cell or organ to low or equal concentrations of a toxic substance. Objective: To analyze the mechanism of priming induced by the previous exposition to gentamicin in human proximal tubular cells and nephrotoxic acute renal failure (ARF). Methods: Wistar rats and tubular cells were exposed to gentamicin 2mM during 24h or 40 mg/kg during 3 days and after one rest week were exposed to the same concentration during 24h in cells and additional ten days in rats. The primed animals were compared to control rats receiving vehicle and GENTA animals treated with the gentamicin during the same period. Biochemical parameters were analyzed. The oxidative stress was analyzed by urinary hydroperoxides and carbonylated protein while antioxidant defense was studied by antioxidant activity of the plasma (FRAP), catalase, superoxide dismutase, heme-oxygenase 1 (HO-1) immunostaining and enzymatic activity in kidney. Necrosis, apoptosis, proliferation, endothelin 1 (ET-1) and HO-1 expression were studied in cells. Results: Priming of the animals inhibited the increase in creatinine, urea, sodium excretion and urinary protein induced by gentamicin. Bosentan, ET-1 receptor antagonist, and hemin, HO-1 inducer, potentiate the inhibition. The mechanism of protection was mediated by induction of the antioxidant enzymes HO-1, catalase and SOD activity and oxidative stress reduction. Priming inhibited cell death and induced proliferation through ET-1 production. Conclusion: Priming is a persistent and multifactorial mechanism, the stimulation of the antioxidant defense could mimics partially the priming process and prevent the ARF.

Impairment of renal structure and function following heterogeneous chemical mixture exposure in rats.

Renal structural and functional alterations following an exposure to a heterogeneous chemical mixture (HCM) of phthalic acid di butyl ester, 1, 2–dichlorobenzene, cadmium chloride and chromium trioxide, administered through oral gavage in low doses (1/100 and 1/1000 of LD50 value of individual chemical) for 60 days, followed by withdrawal till 120 days resulted in significant rise in kidney lipid peroxidation and fall in the activities of enzymatic antioxidants. However, withdrawal of HCM treatment restored most of these altered parameters. Degenerative changes in the kidney included proximal convoluted tubules devoid of brush boarder with cytoplasmic blebbing, dissolution and sloughing of nuclei. Cortical glomeruli were also affected with epithelial disintegration, pyknosis of podocyte nuclei and mesengial cell hyperplasia. The morphological alterations recovered fully in the low dose compared to the high dose treatment group.

Avaliaçäo da funçäo tubular proximal utilizando o clearance de lítio no tratamento pela ciclosporina A em ratos / Evaluation of the proximal tubular function using the clearance of the lithium in the treatment by cyclosporine A in rats

Estudamos as alteraçöes renais como o uso da CSA (12,5 mg/kg/d/6 semanas), em ratos Wistar Nx à direita (G1 = controle, n = 12) (G2 = CSA, n = 12). Foram realizados clearances de creatinina (Ccr), lítio (CLi) e estudo histopatológico do rim E. Os resultados näo mostraram alteraçao significativa no Ccr. O CLi caiu significativamente (p < 0,01) no G2. A fraçäo de excreçäo de lítio (FELi) também foi menor neste grupo. A carga filtrada de sódio (CF) näo diferiu entre os grupos. A reabsorçäo fracional proximal de sódio (RFrPNa) foi maior no G2 (p < 0,01), conseqüentemente o aporte distal (AD) caiu (p < 0,01). A RFrD-I e II (distal) foram menores no G2. Estes achados demonstraram alteraçöes funcionais tubulares renais artribuídas à CSA, que näo correspondem às alteraçöes de filtraçäo glomerular ou às alteraçöes morfológicas nestas condiçöes experimentais.

Renal actions of angiotensin-(1-7)

The heptapeptide angiotensin-(1-7) is considered to be a biologically active endproduct of the renin-angiotensin system. This angiotensin, which is devoid of the most known actions of angioatensin II such as induction of drinking behavior and vasoconstriction, has several selective effects in the brain and periphery. In the present article we briefly review recent evidence for a physiological role of angiotensin-(1-7) in the control of hydroelectrolyte balance.

Channels for water flow in epithelia: characteristics and regulation

Pos y Pd, los coeficientes de permeabilidad osmótica y difusiva al agua, de túbulos proximales (TP) de conejo (por cm**2 de membrana celular real, micronm/s) son Pos, 396; Pd, 22; Pos/Pd, 18 (controles). Con paracloromercuribencenosulfonato son Pos, 32; Pd, 10; Pos/Pd, 3. El reactivo de grupos sulfhidrilos ditiotreitol (DTT) revierte la acción del pCMBS. Las energías de activación (Kcal/mol) son Pos, 3.2 (controles); 9.2 (pCMBS); Pd, 5.2 (controles, 9.1 (pCMBS). Por lo tanto, canales acuosos atraviesan la membrana celular control y son cerrados por pCMBS. Las altas permeabilidades de TP (controles) son similares a las de la vejiga urinaria de anfibio (un análogo del túbulo colector, TC), estimulada con hormona antidiurética (ADH) y los valores bajos con pCMBS en TP recuerdan los de TC en reposo (sin ADH). La permeabilidad transcelular puede ser regulada por el estado de grupos sulfhidrilo en TP y por la adición de canales acuosos por la HAD (o su supresión, reposo). En T.P.(a) no-electrólitos extracelulares son arrastrados por el flujo de agua indicando interacción extracelular aguasoluto; (b) la Pos transepitelial es mucho mayor que la transcelualr. Por consiguiente, en adición al flujo transcelular hay flujo paracelular de agua. La permeabilidad en TP se incrementa si la urea luminal es mayor que la sanguínea (en 15-50 mM) y se reduce en la situación inversa. En TD (control) la permeabilidad paracelular es cero. Se incrementa con urea en condición control en TP y muy pequeña en TC...